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貝達藥業自主研發成果BPI-23314和BPI-28592初登2020 AACR
日期: 2020-06-23
6月22日，美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research, AACR）2020 線上年會II階段會議隆重開幕。AACR年會是世界上歷史最悠久、規模最大的腫瘤學科會議，報告全球癌癥研究及治療等方面的最新研究成果。 會上，貝達藥業報告了一種新型口服小分子BET抑制劑BPI-23314和二代TRK激酶抑制劑BPI-28592的研究成果。 以下為研究摘要內容：
壁報展示
壁報編號：1751
摘要編號：3716
BPI-23314: A novel orally bioavailable small molecular BET inhibitor with target protein degradation activity
BPI-23314: 一種具有靶點蛋白降解作用的新型口服小分子BET抑制劑
摘要詳情：
溴結構域和末端外結構域蛋白（BET）包括BRD2/3/4/T 四個亞型，在多種原癌基因如 MYC、 BCL2 等的轉錄表達調控中起重要作用，近年來成為重要的癌癥治療靶點。早期發現的BET抑制劑會導致靶蛋白BRD4 的表達增加，可能是其藥效不佳的原因之一。貝達自主研發的BPI-23314是一種全新結構的、強效、高選擇性、且具有靶點蛋白降解作用的小分子口服BET抑制劑。
體外試驗顯示，BPI-23314具有廣泛的抗腫瘤細胞增殖作用，包括多種血液瘤和實體瘤細胞；BPI-23314可顯著降低MYC、BCL2基因的轉錄，從而將MV-4-11 急性髓系白血病細胞周期阻滯在G1靜息期，并誘導細胞凋亡。在多種血液瘤和實體瘤異種移植腫瘤藥效模型中，BPI-23314可劑量依賴性地抑制腫瘤生長，甚至導致腫瘤消退。值得注意的是，BPI-23314在MV-4-11細胞和異種移植物的腫瘤中不但不增加BRD4蛋白的累積，而且還可以將BRD4蛋白降解。這是它區別于其它BET抑制劑的特性之一，可能是其具有較好體內藥效的原因之一，在未來的臨床開發中可能降低耐藥風險。
BPI-23314作為一種新型口服小分子BET抑制劑，已于2019年3月獲得中國NMPA的IND批準，目前正在急性髓系白血病中進行I期臨床研究。
壁報編號: 5315
摘要編號: 3633
BPI-28592, a next-generation TRK kinase inhibitor that potently inhibits primary and resistant NTRK mutations
BPI-28592——靶向原發及耐藥突變的強效二代TRK激酶抑制劑
| 摘要詳情：
致癌性的NTRK基因融合在常見癌種中發生率低，但在包括兒童惡性腫瘤在內的罕見癌種中發生率很高。第一代TRK抑制劑在攜帶NTRK融合的癌癥治療中取得了巨大成功，具有高緩解率和很長的緩解持續時間。然而，獲得性耐藥突變如TRKA G595R或TRKC G623R成為了新的亟待解決的問題。
貝達藥業致力于開發對原發TRK融合及一代TRK抑制劑的常見獲得性耐藥突變均有效的二代抑制劑，通過結構建模指導合理藥物設計，發現了具有理想活性及優越類藥性質的二代TRK抑制劑BPI-28592。BPI-28592是一個新的化學實體，對各種原發TRK融合蛋白具有亞納摩爾水平的效價。更重要的是，對于一代TRK抑制劑耐藥的患者中檢測到的常見突變，該分子依然表現出低納摩爾水平的抑制活性，例如TRKA G595R、TRKA F589L、TRKA G667C和TRKC G623R等。
BPI-28592在激酶譜掃描中具有高度選擇性。在細胞水平上，BPI-28592能夠劑量依賴性地阻斷TRK蛋白磷酸化及其下游信號轉導，并抑制TRK融合及其突變型細胞系的增殖。此外，BPI-29592在TRK融合及其突變型細胞系的移植瘤模型中具有良好的藥效。在臨床前毒理學研究中，BPI-28592在多個臨床前種屬中表現出高口服暴露量、良好的ADME性質和很寬的治療窗口。
綜上，貝達開發的BPI-28592是一種全新、強效、選擇性的二代TRK激酶抑制劑。該分子于2020年4月28日獲得臨床批件，并計劃在2020年進入I期臨床開發。
關于貝達藥業
貝達藥業股份有限公司（股票代碼：300558.SZ）是一家由海歸高層次人才團隊創辦的，以自主知識產權創新藥物研究和開發為核心，集研發、生產、營銷于一體的國家級高新技術企業。自主研發了中國第一個小分子靶向抗癌藥——鹽酸埃克替尼（商品名：凱美納），被譽為堪比民生領域“兩彈一星”的重大突破，兩獲中國專利金獎，斬獲我國化學制藥行業第一個國家科技進步一等獎。截至2020年第一季度末，埃克替尼已惠及25萬名晚期肺癌患者，累計銷售近80億元。公司建立了完整的新藥研發體系，在杭州、北京分別設有研發中心，在研創新藥30余項，涵蓋了肺癌、腎癌、乳腺癌等多個腫瘤適應癥。公司與Amgen、Xcovery、Tyrogenex、Merus、Agenus、天廣實、益方生物等國內外領先的制藥企業達成戰略合作，為促進全人類的健康福祉而共同努力。
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